Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsi

Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis

Mis en ligne le 24 Juillet 2012

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 Auteurs : Bernard VIGUE (CHU Kremlin-Bicêtre), Samir JABER (CHU Montpellier)

A propos de l'article:

Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, Madsen KR,Møller MH, Elkjær JM, Poulsen LM, Bendtsen A, Winding R, Steensen M, Berezowicz P, Søe-Jensen P, Bestle M, Strand K, Wiis J, White JO, Thornberg KJ, Quist L, Nielsen J, Andersen LH, Holst LB, Thormar K, Kjældgaard AL, Fabritius ML, Mondrup F, Pott FC, Møller TP, Winkel P, Wetterslev J; 6S Trial Group; Scandinavian Critical Care Trials Group. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):124-34. Epub 2012 Jun 27.

La réflexion sur les solutés perfusés quotidiennement pour expansion volémique, colloïdes (amidons, albumines) ou cristalloïdes (sérum dit physiologique, Ringer’s lactate,  Ringer’s acetate) s’enrichit d’un nouveau chapitre important. Le New England Journal of Medicine du 27 Juin 2012 fait paraître une étude randomisée contrôlée en double aveugle du groupe Scandinave (Danemark, Finlande, Islande, Norvège) pour Sepsis Sévère et Choc Septique (le 6S-group) intitulé « Hydroxyethyl Starch 130/0.4 versus Ringer’s acetate in severe sepsis ». Anders Perner, réanimateur à Copenhague (Danemark), en est le premier auteur (1).

Présentation de l’étude :

L’objectif principal de cette étude (1) réalisée en réanimation consistait à comparer chez 798 patients en sepsis sévère, la mortalité à 90 jours et le nombre d’insuffisance rénale terminale de deux groupes randomisés - Hydroxyethyl Starch 130/0.4 [Tetraspan 6%, B. Braun] versus Ringer’s acetate [Sterofundin ISO, B. Braun];- de 398 versus 400 patients. La définition du sepsis sévère pour l’inclusion était stricte (Annexe I),. Dans chaque groupe, 84% des patients étaient en choc septique et 60% sous ventilation mécanique invasive. L’épisode septique ne doit pas avoir régressé après 24 heures de réanimation. Le protocole commence donc à J1. L’Hydroxyethyl Starch 130/0.4 (HES) utilisé est dilué dans une solution de Ringer’s acétate (Na=140, Cl=118, acetate=24) peu différente à celle utilisée dans l’autre groupe appelé Ringer’s acétate seul (Na=145, Cl=127, acetate=24). Après randomisation, le produit est perfusé en aveugle des équipes soignantes. Seul 33 mL/kg/j de perfusion du produit était autorisé, au delà, en cas de poursuite de l’expansion volémique, les équipes avaient le libre choix du produit en dehors de l’HES. L’ensemble des apports ainsi que les bilans entrée-sorties dès J0 étaient notées.

Commentaires :

Le résultat principal était une différence significative de la mortalité à 90 jours (201 -51%-  de décès dans le groupe HES versus 172 -42%- dans le groupe Ringer acetate seul, RR :1,17 [1,01-1,36], p=0,03). Il n’y avait pas de différence significative pour le nombre d’insuffisance rénale terminale entre les 2 groupes (seulement 1 cas par groupe) et, ce, malgré un nombre significativement plus élevé de dialyse per-réanimation dans le groupe HES (87 -22%- vs 65 -16%-, 1,35 [1,01-1,80], p=0.04). Le nombre d’hémorragie grave n’était pas significativement différent dans les deux groupes (38 -10%- versus 25 -6%,- p=0,09) mais le recours aux transfusions était supérieur dans le groupe HES. Par ailleurs, le volume total quotidien comme les types d’autres solutés perfusés étaient comparables dans les deux groupes (44 mL/kg soit une médiane de 3000 mL/j dans les 2 groupes) ;

Nous devons discuter trois conséquences importantes de l’étude :

1- La mortalité à 90 jours est plus importante dans le groupe HES remettant fortement en question l’utilisation de solutions d’hydroxyléthylamidon (HEA), très fréquente au cours des états septiques graves dans notre pratique. Il est à noter que la différence de mortalité apparaît après le 20^ème jour sur la courbe de Kaplan-Meier.

2- Le lien entre augmentation de la mortalité et toxicité de l’HES reste obscur. Les dépôts décrits dans les tissus (rein, foie moelle) après perfusion d’HES ne semblent pas augmenter les atteintes organiques, en particulier l’insuffisance rénale, à 90 jours. Le nombre de recours à la dialyse pendant la réanimation est toutefois supérieur après perfusion d’HES. Cependant, l’hypothèse d’une toxicité rénale propre des HES, justifiant la recherche à 3 mois des insuffisances rénales définitives, n’explique pas la différence de mortalité retrouvée à ce délai. Les causes de l’augmentation de mortalité ne sont donc, pour l’instant, pas clairement identifiées.

3- Il est important de constater que les deux groupes ont finalement eu le même nombre de volume perfusé (Tables 2 et 2S-3S dans l’appendix) au cours de la réanimation comme si l’ajout d’un produit au pouvoir oncotique élevé comme l’HES ne diminuait pas le volume de diffusion du cristalloïde perfusé (ici le Ringer’s acetate) dans une situation de sepsis sévère.  

Les points forts : Il s’agit d’une étude méthodologiquement bien conduite qui peut servir comme modèle pour ce type de question. En effet, il s’agit d’une étude multicentrique incluant 26 services de réanimations de 4 pays, dont 13 sont dans des hôpitaux universitaires et 13 dans des hôpitaux non-universitaires. Cet aspect est interprété par les auteurs comme la validation de la transposition de ces résultats à tous les services de réanimation. De plus, l’administration du soluté de remplissage a été faite en aveugle contrairement à plusieurs études de ce type ou souvent il s’agit d’étude de type ouverte et non aveugle du produit administré (2, 3). La prise en charge globale restait celle pratiquée dans la vraie vie afin de ne pas influencer les résultats. L’HEA utilisé est un HEA de dernière génération de bas poids moléculaire (130/0,4) contrairement aux études précédentes qui utilisaient des HEA de première génération (4) à haut poids moléculaire (200kD) et un haut coefficient de substitution (ou taux de substitution molaire >0,4) clairement connu pour avoir des effets néphrotoxiques.

Les points faibles : Il y a très peu de critiques méthodologiques, hormis l’absence de monitorage hémodynamique standardisé. Toutes les solutions d’HEA sont des solutions d’amidon naturel d’origine végétale. L’HEA utilisé est celle provenant de maïs, limitant pour certains la transposition de ces résultats à l’HEA provenant de la pomme de terre. Ces résultats « robustes » obtenus dans ce travail sont valables uniquement chez les patients en sepsis et/ou choc septique. Il est donc prudent de ne pas transposer intégralement ces résultats à des patients ne souffrant pas de ces pathologies.

Interprétation et impact clinique

L’étude VISEP publiée en 2008 (3) avait montré que l’utilisation d’HEA 10% 200/0,5 pouvait être dangereuse surtout en cas d’utilisation de doses supérieures à celles recommandées. Cette étude relançait le débat sur l’intérêt et la sécurité des colloïdes dans le sepsis aussi bien pour les premières générations que les dernières générations d’HEA. 

Dans la présente étude Scandinave (1) d’une grande rigueur méthodologique, la mortalité après sepsis sévère et/ou choc septique est augmentée après 3 mois dans le groupe recevant un HEA de dernière génération (130/0,4). Aucune explication physiologique claire ne vient argumenter ce fait puisque les défaillances d’organe, notamment rénale, ne sont pas différentes après 90 jours ainsi que les volumes totaux de liquides transfusés. En attendant des réponses à nos questions sur les avantages et inconvénients comparés de produits à pouvoir oncotique, la mortalité augmentée avec l’HEA 130/0.4 mais surtout l’absence de différence retrouvée entre les groupes en terme de volume total perfusé quotidien ou de bilan entrée-sortie nous oblige à réfléchir sérieusement sur l’intérêt des perfusions oncotiques en cas de sepsis sévère persistant.

Malgré les troubles de la perméabilité capillaire du sepsis sévère, c’est l’argument d’un rôle positif de la pression oncotique dans le contrôle hémodynamique qui nous pousse à utiliser des grosses molécules synthétiques ou naturelles sensées rester dans le secteur vasculaire mais finalement peu maitrisées (5). D’autres travaux physiologiques et randomisés sont nécessaires pour mieux comprendre les phénomènes en cause : choix du produit, rôle de la vitesse de perfusion, propriétés particulières de certaines molécules, mais l’intérêt même des colloïdes reste encore à démontrer.

Au total, cet article relance la question suivante « faut il encore continuer à utiliser les solutions d’HEA comme soluté de remplissage (exclusif ou non) dans le choc septique ? ». En attendant, les résultats de 2 autres grandes études multicentriques (prévues dernier trimestre 2012) évaluant la « safety» et l’efficacité des HEA dans les états septiques graves ou non incluant de larges populations (étude Française CRISTAL : 3000 patients ; étude Australienne du groupe ANZICS : CHEST Study : 7000 patients), il est fortement recommandé d’utiliser les HEA avec prudence (6)

www.sfar.org